马萨诸塞大学医学院的研究人员设计了一种模拟沙门氏菌细菌的纳米颗粒，可能有助于抵消化疗耐药的主要机制。
使用结肠和乳腺癌的小鼠模型，BethMcCormick，Ph.D.和她的同事表明，当与化疗联合使用时，纳米颗粒比单独的化疗减少肿瘤生长。
他们的研究结果免责声明发表于7月25日在自然通信。
化疗耐药
称为P-糖蛋白(P-gp)的膜蛋白质像垃圾槽一样，将废物，外来颗粒和毒素泵出细胞。
P-gp是称为ATP结合盒(ABC)转运蛋白的大家族转运蛋白的成员，其在正常细胞中有活性，但在癌症和其它疾病中也具有作用。例如，癌细胞可以使P-gp消除化学治疗剂，严重限制这些药物的功效。
在以前的工作中，McCormick博士和她的同事们偶然发现，肠道沙门氏菌是一种引起食物中毒的细菌，减少了肠细胞表面P-gp的含量。因为沙门氏菌具有在癌细胞中选择性生长的能力，研究人员想知道是否有一种方法使用该细菌来抵抗由P-gp引起的化疗耐药。
“在试图了解沙门氏菌如何侵袭人类宿主时，我们做了另一个可能与癌症治疗和多药耐药相关的观察，”McCormick博士解释说。
沙门氏菌和癌细胞
为了确定负责降低P-gp水平的特定细菌组分，研究人员设计了多个沙门氏菌突变株并测试了它们对结肠细胞中P-gp水平的作用。他们发现缺乏细菌蛋白SipA的沙门氏菌菌株不能降低小鼠或人结肠癌细胞系结肠中的P-gp水平。沙门氏菌分泌SipA，以及其他蛋白质，帮助细菌侵入人类细胞。
研究人员然后表明单独的SipA蛋白的治疗降低人结肠癌，乳腺癌，膀胱癌和淋巴瘤的细胞系中的P-gp水平。
因为P-gp可以将药物泵出细胞，研究人员接下来试图确定SipA治疗是否会阻止癌细胞排出化疗药物。
当他们用化疗药物多柔比星或长春碱治疗人结肠癌细胞(有或没有SipA)时，他们发现添加SipA增加了细胞内的药物保留。
SipA还增加了癌细胞对两种药物的敏感性，表明它可能用于增强化疗。
“通过数百万年的共同进化，沙门氏菌已经找到了一种方法，从肠细胞表面去除这种转运蛋白，以促进宿主感染，”McCormick博士说。
“我们利用了有机体执行该功能的能力。
纳米颗粒模拟
感染人类的??细菌是不可行的，SipA本身可能在血液中迅速恶化，马萨诸塞大学医学院的合作者GangHan博士在新闻稿中解释说。研究人员因此将SipA融合到金纳米颗粒，产生他们称为沙门氏菌的纳米颗粒模拟物。他们设计纳米颗粒增强SipA的稳定性，同时保留其与其他蛋白质相互作用的能力。
为了靶向肿瘤而不伤害健康组织，研究人员使用特定尺寸的纳米颗粒，由于其“渗漏”结构，应该仅能够接近肿瘤组织。
“因为这个属性，我们希望能够避免对健康组织的负面影响，”McCormick博士说。这项技术的另一个好处是，纳米粒子可以修改，以增强肿瘤靶向和最小化副作用的可能性，她补充说。
研究人员表明，这种纳米颗粒比单独的SipA蛋白有效降低人类结肠癌细胞系中P-gp水平的100倍。纳米颗粒的增强功能可能是由于SipA的稳定化，研究人员解释说。
然后，团队在结肠癌的小鼠模型中测试纳米颗粒，因为已知这种癌症类型表达高水平的P-gp。当他们用纳米颗粒加多柔比星治疗荷瘤小鼠时，P-gp水平下降，肿瘤生长显着小于用纳米颗粒或单独阿霉素处理的小鼠。研究人员在人乳腺癌的小鼠模型中观察到类似的结果。
有人担心纳米颗粒对正常组织的潜在影响。NCI癌症研究中心细胞生物学实验室副主任SureshAmbudkar博士说：“P-gp已经演变为一种防御机制，以清除健康细胞的有毒分子。它在保护血脑屏障，肝脏，睾丸和肾脏的细胞中起重要作用。
“所以当你试图干扰，你可能会产生问题，”他说。
然而，研究人员没有发现纳米颗粒在小鼠的脑，心脏，肾脏或肺中积累的证据，也没有发现导致毒性的证据。他们观察到纳米颗粒在肝脏和脾脏中积累，尽管这是预期的，因为这些器官过滤血液，McCormick博士说。
向前进
研究小组正在进行SipA纳米颗粒的临床前研究，以测试其安全性和毒性，并建立适当的剂量水平。
然而，Ambudkar博士指出，“癌细胞中耐药性的发展是一个多因素的过程。除了ABC转运蛋白，还包括其他现象，如药物代谢。“因为有一个大家庭的ABC转运蛋白，一个运输者可以补偿，如果另一个被阻止，他解释。
在过去25年中，使用抑制P-gp的药物的临床试验未能克服化疗耐药，Ambudkar博士说。为了解决癌症中的多药耐药问题，他继续说，“这不是一件容易解决的事情。
McCormick博士及其团队也在研究以更好地表征和理解SipA的生物学。
“我们不是天真的问题的复杂性，”她说，“但是，如果我们更多地了解生物学，我们相信我们可以最终做一个更好的药物。
